Etat des Recherches au CHUV
Résumé conférence du Prof.
Alexander K.L. So du 10 mai 2000
Nos recherches sur
lexpression des protéases dans la pathologie synoviale, et notamment des
activateurs du plasminogène (Busso et coll. 1997), nous ont amené à explorer le
rôle néfaste ou bénéfique de ces enzymes dans les arthrites inflammatoires
(voir publication Busso et So 1998). En utilisant un modèle expérimental
darthrite rhumatoïde (arthrite induite au collagène)
et des souris génétiquement modifiées (souris déficientes en enzyme
urokinase, lun des deux activateurs du plasminogène, et souris déficientes
en plasminogène) nous avons pu mettre en évidence le rôle bénéfique joué
par lurokinase. En effet chez les souris déficientes en uPA ou en plasminogène,
linflammation synoviale était augmentée ainsi que les dépôts de fibrine
intra-articulaire (voir article publié par Busso et coll. 1998). Dans un deuxième
temps nous avons pu établir une corrélation
entre linflammation synoviale et la présence de fibrine. Ces résultats
nous ont conduit à tester lhypothèse quune inhibition de la coagulation,
par lhirudine, un inhibiteur de la thrombine, pourrait
avoir un effet positif sur linflammation synoviale. Les résultats de ces
dernières expériences ont confirmé notre hypothèse et ont fait lobjet
dun article (P.-A. Varisco et coll, sous presse). Ces résultats nous ont également
incité à analyser dune manière détaillée lexpression
synoviale de molécules impliquées dans la coagulation et dans la
fibrinolyse. Cette dernière analyse a fait également lobjet dun
manuscrit soumis au journal « Arthritis Research» (1er auteur: R. Salvi).
Limportance dune autre
classe de protéases, les métalloprotéases, a été également explorée en
utilisant des inhibiteurs de métalloprotéases dans un modèle darthrite
murin (voir article publié par Zulliger et coll. 1998).
Notre 2ème axe de recherche
pendant ces 3 dernières années a porté sur des études cliniques dans le
domaine de la polyarthrite rhumatoïde. Nous avons répertorié tous les
patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde vus dans notre consultation et
notre hospitalisation afin de créer une base de données cliniques et
biologiques. Cette base de données et les matériels stockés nous ont permis
de réaliser des études rétrospectives. Laboutissement de ce travail a été
la publication de 3 articles. Les deux premiers traitent de la génétique de la
polyarthrite rhumatoïde, principalement des gènes HLA-DR (1er auteur: Guerne
et coll. 1997) et du récepteur alpha des cellules T (1er auteur: Ibberson et
coll. 1998) dans une cohorte de patients suisses, y compris de patients
lausannois Le troisième porte sur le rôle de la métalloprotéase MMP-3
circulante. Contrairement à ce qui avait été proposé, nous avons trouvé que
le taux sérique de cette enzyme reflète linflammation systémique mais pas
la destruction ossseuse (1er auteur: So et coll. 1999)
Nous allons orienter nos
recherches futures sur
-létude de
linteraction entre les voies de la coagulation et de linflammation
Cette recherche impliquera
à la fois des modèles murins darthrite rhumatoide et des biopsies de tissu
synovial humain (darthrite rhumatoïde et dostéoarthrose). Brièvement,
elle sera constituée de 3 parties
1-létude de
lexpression du facteur tissulaire (TF) et de son inhibiteur (TFPI). Nous
allons étudier, sur des biopsies humaines, la corrélation éventuelle entre
lexpression de TF/TFPI, la quantité de fibrine dans la membrane synoviale et
linflammation synoviale. Dans le modèle animal, nous regarderons quel est
leffet de la modulation de lactivité TF (par des inhibiteurs spécifiques
de TF tels que le facteur VIIa inactivé) sur la sévérité de
larthrite (évaluée par uptake de technetium 99, par histologie de
larticulation, par la mesure de cytokines proinflammatoires synoviales).
2-létude de la thrombine
et de son récepteur (PAR-1). Nous
allons étudier, sur des biopsies humaines, la formation de thrombine et
lexpression de PAR-1. Comme dans létude TF/TFPI,
la quantité de fibrine dans la membrane synoviale et linflammation
synoviale seront évaluées et des corrélations seront établies entre les différents
paramètres étudiés. Le rôle de la thrombine sera étudié dans le modèle
animal (arthrite induite au collagène), en utilisant des inhibiteurs spécifiques
de thrombine. Le rôle de PAR-1 sera étudié grâce à
des souris génétiquement déficientes en PAR-1, chez lesquelles
larthrite sera induite. La comparaison de lévolution de larthrite chez
les souris déficientes et les souris contrôles non-déficientes sera éffectuée
par les approches décrites ci-dessus pour
létude des inhibiteurs de TF.
3-létude du rôle de la
fibrine. Le rôle de la fibrine sera étudié grâce à
des souris génétiquement déficientes en fibrinogène, chez lesquelles
larthrite sera induite. La comparaison de lévolution de larthrite chez
les souris déficientes et les souris contrôles non-déficientes sera éffectuée
par les approches décrites ci-dessus pour
létude des inhibiteurs de TF.
-létude clinique sur
la progression de la polyarthrite rhumatoïde
Nous allons continuer à étoffer
notre base de données nationale qui concerne divers aspects de la polyarthrite
(collecte de sérum, plasma, tissu synovial et des données cliniques et
biochimiques). Cette base de données
nous permettra danalyser les facteurs génétiques et biochimiques qui
influencent la progression de la destruction articulaire.Nous allons étudier
plus particulièrement les niveaux
plasmatiques des différents facteurs pro/anticoagulants ainsi que des métalloprotéases.
-létude
de nouvelles approches thérapeutiques
Nous
avons récemment commencé létude
de nouvelles approches thérapeutiques pour les arthrites inflammatoires,
notamment de la « photodynamic therapy » en collaboration avec léquipe
du Prof. van den Bergh à lEPFL et de la thérapie génique en collaboration
avec le laboratoire de chirurgie expérimentale du CHUV dirigé par le Prof.
Aebischer. Cette thérapie génique consiste à faire exprimer par un vecteur
viral modifié (un adénovirus) des protéines ayant un potentiel thérapeutique.